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Immunity:提醒靶向病毒RNAi按捺子的抗病毒药物研制新战略

出处:bob体育平台网页版发布日期:2021-10-02 14:33:19 浏览次数:1

  RNAi是一种在真核生物中高度保存的转录后基因缄默沉静机制,也是一种高效的抗病毒天然免疫机制。当病毒感染宿主细胞后,病毒RNA仿制所发生的dsRNA被RNAi通路要害蛋白Dicer辨认,并切开成病毒来历的小搅扰RNA(vsiRNA),这些vsiRNA进一步组装入RNA诱导的缄默沉静复合物RISC,介导被感染细胞内病毒RNA的降解。一起,许多病毒经过编码病毒RNAi抑

  RNAi是一种在真核生物中高度保存的转录后基因缄默沉静机制,也是一种高效的抗病毒天然免疫机制。当病毒感染宿主细胞后,病毒RNA仿制所发生的dsRNA被RNAi通路要害蛋白Dicer辨认,并切开成病毒来历的小搅扰RNA(vsiRNA),这些vsiRNA进一步组装入RNA诱导的缄默沉静复合物RISC,介导被感染细胞内病毒RNA的降解。一起,许多病毒经过编码病毒RNAi按捺子(Viral Suppressor of RNAi,VSR)来拮抗RNAi抗病毒免疫。2017年,中国科学院武汉病毒研讨所/病毒学国家重点实验室研讨员周溪团队协作发现,肠道病毒EV71的非结构蛋白3A具有RNAi按捺(VSR)活性,能阻挠Dicer对病毒dsRNA切开及vsiRNA发生;而缺失3A-VSR活性的EV71骤变病毒能在被感染的哺乳动物细胞与体内发生很多vsiRNA,激起RNAi抗病毒反响,然后证明RNAi作为一种抗病毒免疫在哺乳动物中仍然存在,并提醒了一种人类病毒逃逸RNAi免疫的机制【Immunity(《免疫》) 2017】。此外,该团队还发现了黄病毒(登革病毒、乙脑病毒、寨卡病毒等)、SARS-CoV-2、甲病毒、风疹病毒、丙肝病毒等多种重要人类病毒编码的VSR蛋白,并提醒其与宿主RNAi抗病毒通路相互效果的分子机制(Cell Research 2019,Science Advances 2020,Journal of Virology 2020,SCIENCE CHINA Life Sciences 2020,Virologica Sinica 2020,Viruses 2021)。

  该科研团队立异性的提出了靶向VSR,然后开释RNAi抗病毒潜能的药物研制概念。研讨以肠道病毒EV71为目标,针对其3A蛋白的VSR要害功用区域规划了数种VSR靶向多肽(VSR-targeting peptide,VTP)。这些VTP能与3A蛋白直接结合,经过竞赛效果,在EV71感染的细胞中免除3A对RNAi的按捺,诱导很多病毒vsiRNA的发生;这些vsiRNA从而被组装入RISC,介导被感染细胞内EV71 RNA的降解,高效按捺EV71仿制。VTP在小鼠体内也能开释RNAi抗病毒反响,发生很多vsiRNA,按捺EV71在小鼠全身各器官的仿制,解救病毒感染导致的小鼠逝世与临床症状。一起,VTP所针对的3A蛋白上的靶点区域在多种肠道病毒的3A蛋白中高度保存,研讨还发现VTP能按捺多种肠道病毒的仿制,具有广谱抗肠道病毒活性。

  该研讨初次证明了经过VTP特异性靶向VSR,能够在病毒感染的细胞与体内有用开释RNAi抗病毒免疫,充沛证明了RNAi作为哺乳动物抗病毒免疫在生理和功用上的重要性。从抗病毒药物研制上来说,该研讨根据新的抗病毒机制发现VSR是一类全新的药物靶标,并针对肠道病毒的VSR研制出机制上first-in-class的候选抗病毒药物,为其他重要病毒的抗病毒药物研制供给了新的思路与战略。此外,针对肠道病毒的VTP具有较低的动物体内毒性与抗原性,较高的热稳定性与蛋白酶稳定性,有望进一步开发为医治手足口等肠道病毒感染疾病的新式药物。

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