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新药研制根本流程

出处:bob体育平台网页版发布日期:2021-12-07 07:36:21 浏览次数:1

  新药研制根本流程 概述近年来,因为国家方针的支撑,我国的生物医药工业正在成 为展开最活泼的工业,医药研制发展可谓一日千里。鉴于药监局的监 管方针在不断更新,从事医药研制的企业和人员越来越多。考虑到从 事医药研制的新人的添加,有必要将新药研制的根本流程做一个简略 整理。现代药物的概念除了咱们传统意义上的小分子化合物(如阿司 匹林,青蒿素),还包含多肽、蛋白质和抗体,(寡)核苷酸,小分 子—抗体复合物,还有疫苗。下面以传统的小分子化合物药为例,就 新药(首要以 1.1 类创新药为例)研制从无到有,到最后上市的根本 流程做一个概述。 新药的发现(Drug Discovery) 1. 药物效果靶点(target)以及生物符号(biomarker)的挑选与确 认 前期人们对药物效果靶标知道有限,往往只知道有用,但不知怎么起 效。比方,百年来,人们知道阿司匹林(aspirin)具有解热、消炎、 止痛、抗血栓,乃至抗癌效果。直到 1971 年,英国人 John R. Vane 在《Nature》期刊发文才阐明晰 Aspirin 效果机理为按捺前列腺素合 成,并于 1982 荣获 Nobel 生理和医学奖。现代生物医学的研讨发展, 以及人类基因图谱的树立,让人类对疾病的机理了解愈加精确,为新 药开发供给了清晰的方向、详细的靶标。 2. 先导化合物(lead compound)的确认 一旦选定了药物效果的靶标,药物化学家(medicinal chemist)首 先要找到一个对该靶标有用果的化合物。这个化合物能够来自天然产 物(动物、植物、海洋生物);也能够是依据靶标的空间结构,核算 机模仿规划、组成的化合物;还能够依据文献报导或曾经其它项目的 研讨发现。比方,某一类化合物具有用果于该靶标的药理活性或副反 应等等。医治勃起妨碍的药物 Viagra 便是由其副效果开发而成。目 前咱们常用的办法是盯梢国外研制组织对某一靶标的药物开发,以他 们的化合物作为先导,期望规划出更优异的化合物。 3. 构效联系的研讨与活性化合物的挑选 环绕先导化合物,规划并组成很多新化合物,通过对所组成化合物活 性数据与化合物结构的构效联系剖析,进一步有用的辅导后续的化合 物结构优化和润饰,以期得到活性更好的化合物。 4. 候选药物(candidate)的选定 通过构效联系研讨,几轮优化一切挑选出来的满意根本生物活性的最 优化合物,一般就选作为候选药物,进入开发。此刻,从事新药发现 的药物化学家作业暂告完毕。 临床前研讨(Pre-clinic toxicology studies) 候选药物确认后,新药研制就进入开发阶段(development),药物 开发第一阶段的方针便是完结临床前的毒理学研讨,向药监部分提交 “实验用新药”(investigational new drug, IND )请求。新药开 发需求多学科的协作,比方组成工艺(process chemistry),毒理 学,药理学,药代动力学,制剂,等等各学科的协作,别的,一切专 业都需求剖析化学的支撑。 1. 化学、制作和操控(Chemical Manufacture and Control, CMC) 新药开发作业的第一步是原料药组成工艺研制(Process R & D), 这是一个不断改进、完善的进程。第一批供给的原料药首要用于毒理 研讨(100—1000g),要越快越好,本钱不是首要考虑要素。因而, 只需药化道路能够完结毒理批组成,工艺研制部分就会选用。但跟着 项目的推动,工艺部分会依据需求规划全新组成道路,开发合理出产 工艺来满意从 I—III 期临床用药与商业化的需求;同理,制剂部分 首要也会以最简略的方法给药,完结毒理研讨,然后不断完结处方工 艺研讨,开宣布商业化的制剂工艺。 2. 药代动力学(Pharmacokinetics, PK) 了解药物在动物体的吸收、散布、代、分泌(ADME),这些数据能够 辅导临床研讨以何种方法给药(口服、吸入、针剂),给药频率与剂 量。 3. 安全性药理(Safety Pharmacology) 证明该化合物针对特定方针疾病具有生物活性,一起评价药物对效果 以外的效果,比方或许的副效果,尤其是对心血管、呼吸、中枢神经 体系的影响。 4. 毒理研讨(Toxicology) 毒理研讨品种较多,包含急性毒性、亚急性毒性、缓慢毒性、生殖毒 性、致癌性、致突变性等。为了加快新药能及早验证是否有效果,尤 其是对一些抗癌药,有些耗时费钱的毒理实验(如致癌性、生殖毒性) 是可容許在临床实验阶段再进行。 5. 制剂开发 制剂开发是药物研制的一个重要环节。前期制剂研讨并不需求完好的 处方开发,一切研讨环绕毒理学研讨和一期临床时方便给药即可,目 的是将候选药物赶快面向临床。跟着项目推动,给药方法和处方研讨 就越来越全面。比方,有的药胃肠吸收很差,就需求开发为注射剂。 有的药对在胃酸里面会失掉活性,就需求开发为肠溶制剂。有的化合 物溶解性欠好,也能够通过制剂来部分解决这个问题。前面这些容都 统称为临床前研讨,是药物开发的第一阶段。临床前各个实验的过程 可不是严厉依照上述这个次序打开,而是一个彼此容纳、彼此和谐的 联系。比方,原料药工艺研制部分,完结毒理批样品组成后,就有必要 当即展开组成道路的挑选,开发新的组成工艺,供给满意量的原料药 以满意制剂部分制剂研讨用原料药和 9-12 个月后展开 I 期临床用药 的需求。因而,项目推动是否顺畅,就看各专业间的和谐与合作是否 亲近了。 临床研讨(Clinical studies) 当一个化合物通过了临床前实验后,需求向药监部分(C)FDA 提交 新药临床研讨请求(IND),以便能够将该化合物应用于人体实验。 新药临床研讨请求需求供给从前实验的资料;以及计划将在什么地 方,由谁以及怎么进行临床实验的阐明;新化合物的结构;给药方法; 动物实验中发现的一切毒性状况;该化合物的制作出产状况。一切临 床计划有必要通过道德审评委员会

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