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欧盟拷贝药开发注册的一般流程

出处:bob体育平台网页版发布日期:2021-12-02 14:22:26 浏览次数:1

  全体来说欧盟拷贝药申报的流程和留意事项比美国要愈加零星,首要由于欧盟由28个国家组成,药政法规系统和美国有较大不同;别的,美国的拷贝药许多质量要求和政策比较细化明晰,而欧盟有些法规特别是涉及到技能细节的法规不如美国清晰。所以欧盟拷贝药申报,操作起来并不是很便利。

  由所以微信群语音交流的方法,不行能讲的很详细,所以挑特别要点的。在地理上,欧洲有五十多个国家;咱们常说的欧盟,便是在咱们药品这个研制范畴里边,只需28个国家。咱们很简略判别:英国,法国德国必定是归于欧盟。留意了,有一些咱们传统意义上分得不太清楚的国家,其实都不归于欧盟,比方说土耳其,叙利亚,俄罗斯,乌克兰,他们都不归于欧盟。相反,与此相似的还有希腊,这几年被社会动乱和经济发展折腾得很难过,又确实是归于欧盟。

  已然谈到欧盟的28国,天然咱们就会想到,这几年闹得影响大的便是脱欧,英国传统意义上必定归于欧盟,现在的欧盟EMA的总部也是设在英国。受英国脱欧的影响,咱们药品研制的影响就在于,参比制剂购买时,假如国内企业要买欧盟的产品,就不太主张买英国的。英国脱欧今后对药政的影响,还存在不确定性。

  ,这个是欧盟的HMA网站,这是一个人用药品的一个和谐组织。这个网址给出了欧盟的28各国成员的列表,从这个列表上咱们能看到有31个国家,这就又涉及到欧盟EU和欧盟经济区EEA的概念了。欧盟经济区,它是指欧盟28个国家,别的再加上冰岛、挪威、和列支敦士登。这三个国家的药政办理是和欧盟是彼此认可的。

  当然本次交流,倾向于实战。这些法规和政治上的界定就不多胪陈了。咱们关怀的一般都是比较知名的一些国家,比方德国、英国、法国意大利西班牙相似这样的国家。而罗马尼亚、保加利亚这样的国家,它尽管归于欧盟,可是我国医药行业的一般都不会去重视。

  欧盟药政监管的三个比较重要的组织,第一个是EMA,想必咱们都十分了解,不必介绍。第二个是EDQM,这个也咱们也很了解,简略说它的功用的便是担任欧洲药典EP和阿欧州药典的对照品等相关事务和监管。第三个组织便是咱们最想和咱们详细介绍的便是HMA。HMA网站的地址是

  HMA全称是是Heads of MedicinesAgencies。他的部属在他的下面有一个CMDh是一个人用药品的和谐协作组织。咱们就能够把它了解成欧盟各个国家之间的一个和谐组织。

  在HMA网站上有一个十分重要的功用,便是关于欧盟的拷贝药信息查询的数据库。欧盟的拷贝药信息不太好查,尽管部分国家的药政组织,有自己的药政网站和药品清单或许数据库,可是HMA是一个汇总的当地。可是,依据咱们的经历,该网站关于药品或许是拷贝药药品的录入,也不是很全面,有漏掉的状况。不论怎么说,这是一个比较重要的一个信息汇总。

  这个网址还有个效果,咱们知道美国的拷贝药的评定陈述是很少揭露的,即便揭露偶然揭露也只需极小一部分内容。而欧盟,在上面这个网站里边除了能够检索到拷贝药的同意状况。还有一部分产品也能检索到PAR,Public Assessment Report便是拷贝药的评定陈述,这对反拷贝药企业是十分有用的。能够去参阅他人的技能内容,比方他人挑选的参比制剂是啥。可是也不必盼望从这个陈述发现详细的技能细节,究竟仅仅一个揭露的评定陈述。

  谈到PAR,除了HMA网站能够检索得到,有一些欧盟境内的国家制剂的药政网站也能检索到一些。HMA仅仅一个挑选性的汇总,留意并不是说检索了HMA,欧盟信息就全了,有些PAR只在这个国家自己的官网上揭露,比方英国的部分PAR,HMA上录入的并不是很全。所以,假如要检索全面,HMA网站要看,各个国家的监管组织网站也要看。

  在美国药品申报大的分类分为505(b)1, 505(b)2, 505j三类,在欧盟也有这样的分类。他都是依据法规的条款序号来给的这个简称,在欧盟也有相似的界说,详细如下:

  这个仅仅法规上的界说,咱们做拷贝药的都了解这三类的意义,就不再赘述了,详细到法规条款,网上也很简略查到。

  欧盟药品评定程序以及各程序的差异,欧盟的程序是比较复杂的,咱们能够把它分为四个CP、MRP、DCP、NP。

  第一类就CP会集程序,他是指这个药品的请求上市是向EMA提交的。咱们知道EMA是欧盟的一个药政监管的最高级别,能够相似的把它了解成美国的FDA,他是欧盟最大的监管组织,那么假如向EMA提交新药上市请求,也能够包含拷贝药,假如终究获批,就能够在欧盟一切国家上市,这个仍是十分有诱惑力的。

  但实际操作傍边并没有许多的企业,特别是拷贝药企业去挑选CP程序请求拷贝药上市。当然,也不是说没有,仅仅相对来说比较少。有一些大的拷贝药厂家,为了拿下整个欧盟商场,以为药品十分有潜力,他也会走系CP程序来请求。

  药物上市请求走CP程序向EMA提交请求。优点便是一旦同意在全盟都能够卖。可是也有害处,一般来说EMA的评定相对来说比较严厉,比单个国家评定要严厉一些,EMA的专家多;别的,EMA评定事务的费用也比较贵,一般比单一国贵。所以大部分拷贝药企业,特别是我国的拷贝药企业,基本上不行能走CP程序。

  已然不走CP,从实战的视点,该选哪一种程序呢?关于大部分的我国企业来说,挑选的是DCP,或许说绝大部分的欧盟企业,他们也是挑选DCP。DCP程序便是指去中心化程序。在介绍DCP和MRP的时分,就必定离不开RMS和CMS的概念。

  RMS是指参比成员国,CMS是指相关成员国。在我国的习气翻译,会把RMS翻译成主审国,CMS副审国。一个拷贝药在挑选进入欧盟的时分呢,挑选DCP程序,你需求把你的材料一同提交给主审国和副审国。主审国一般只需一个国家,副审国能够有多个国家。我国的药企,在欧盟申报拷贝药,一般主审国选一个国家,副审国挑选也比较少,一般挑选2-5个。

  为什么拷贝药,特别是咱们从实战的视点动身,我国的企业大多挑选DCP?当你的拷贝药还从来没有在欧盟获批上市,是第一次申报,在DCP和MRP之间,只能挑选DCP程序,先在几个国家去上市。

  MRP指互认程序,他指的是指你的药品现已在某少量几个国家上市,今后又想扩展更多的国家上市,这时分就要走MRP程序。比方,第一次请求的挑选德国主审国,意大利和英国是副审国,算计三个国家上市后。又发现这个药在西班牙也有商场,想在西班牙也上市。这时分你就要走MRP程序,向西班牙提交就能够了。

  当然,你也能够一同走多个DCP,比方说,德国主审,英国和意大利是副审,算一个DCP,这些都是西欧的兴旺国家。随后又发现,东欧的欠兴旺国家也有商场,能够在东欧也再报另一个DCP,比方希腊作为主审国,匈牙利作为副审国。

  从事欧盟药政的人,关于CP,DCP,MRP,NP的运用范围应该是要适当了解的。由于本次交流的主题是模仿药申报,就不打开讲了。特别是像CP程序,有许多类型的请求,是强制要走CP程序的。简略归纳,一般来说原研、还有在生物制品、抗艾滋病药、孤儿药等等,它大多要走CP程序,这类药品一旦上市,就遍及整个欧盟。

  在谈这四个程序的时分,咱们方才也介绍了主审国和副审国的概念。后边还会介绍主审国和这个副审国挑选时的一般考虑。

  再聊聊欧盟拷贝药的专属期维护。美国想必咱们都十分了解的,就不过多介绍。这儿简略描绘欧盟的专属期维护,简称为8+2+1形式。8是指原研药被同意后8年拷贝药才干够提交申报。2是指2年后才干获批。1是指假如原研药持有人在上市8年之内有新增适应症,这种状况在8+2+1年之内是不行能被同意的。

  欧盟的专属期维护和专利维护是彻底独立的两条线,他和美国不相同,美国的Orange Book里边会把专利列出来,由于想报美国ANDA的话。你必定要针对这些专利,写一份专利声明,声明专利是P1仍是P2或P3或P4。而在欧盟,药政当局是不论你专利什么时分到期。专属期维护到期了你就能够申报,10年或许11年到了就能够同意上市。

  但欧盟也是有专利维护的,但不归于欧盟药政官方管。欧盟药政官方只管专属期,不论专利维护。谈到欧盟的专利,必定要谈到专利补偿,咱们知道美国有专利补偿,当然欧盟也有。一般专利是二十年专利维护期,欧盟有专利补偿也有叫专利延伸,欧盟叫SPC,这个和美国的叫法上不相同。欧盟的SPC最多也是五年。

  能够有这么一个概念,便是专属期维护最长是11年。专利维护它是平行的,别的一条线年,你能够不论专利状况提交申报,官方也能够批,可是你不敢上市,由于有原研专利的问题。咱们现在看到许多拷贝药现已在欧盟同意了,但他其实不敢上市,由于别的还有专利维护。

  别的,也有很重要的一个原因,欧盟的知识产权维护,相对来说比美国前史要悠长,系统也十分严厉。为什么许多拷贝药的厂家在美国主张一轮又一轮的专利应战,而欧盟相对来说没有那么活泼呢?别的一个原因便是,在欧盟假定你报主审国1个国家副审国4个国家,共5个国家上市。你是由于专利问题提早上市你需求分别在5个国家去打官司。程序上也很费事。

  咱们知道美国的拷贝药十分贵,申报费用大约就要17万美元左右。欧盟的拷贝药,依照DCP程序来走,其实是比较廉价,乃至能够说十分廉价。可是这个拷贝药请求费,也不是全欧盟一致的,每个国家有每个国家的规范。总的来说大约在几千欧元到一万多欧元。

  费用方面,欧盟的GMP现场查看和和美国也有不相同,在美国都是FDA自己掏钱,而欧盟GMP查看的吃住行都是企业组织。这个是不相同的。

  做拷贝药就要质料药,欧盟的质料监管有两条途径,一条是CEP,一条是ASMF(曾经叫EDMF,现在一致叫ASMF)。CEP比较简略,欧州药典录入了,你就请求CEP。一旦CEP搞定,你在欧盟就通吃了,任何一个国家都能够去出售和运用你的质料药。别的一个途径是ASMF,假如这个药EP还没录入,我国药厂做拷贝药便是报ASMF,能够独自报,也能够和制剂一同申报。

  欧盟的ASMF尽管结构和美国DMF主体相同,可是他和美国DMF最大的就不同便是ASMF在欧盟它分为揭露部分和保密部分。如下所示:

  能够看到标黄的当地,便是保密的,质料药厂家的质料操控、生产工艺、进程,能够对制剂请求人保密。制剂请求人依据这个表格,能够向质料厂家索要揭露部分,再把这些揭露部分的材料利用到制剂的申报材猜中。

  在评定的时分,分为质料评定和制剂评定。制剂厂家只能收到制剂的评定定见,和质料药的揭露部分的定见。质料药保密部分的定见只会发给质料药厂家,制剂厂家是看不到的。这时分制剂厂家就要及时和质料厂联络,一同合作,给官方供给的回复。

  QP质量授权人,在我国,咱们都很了解,一般来说便是药企的质量担任人的老迈,担任产品放行。在欧盟,这个质量授权人和我国的质量授权人的责任仍是略有一点不相同。

  在谈到欧盟质量授权人这张图是最形象的。以我国企业出口为例,赤色部分代表我国境内,蓝色部分代表欧盟境内。产品从最上面质料药质料工厂到制剂工厂,然后运送到欧盟。

  药品进入欧盟,首要面临的第一关是质量授权人,他会组织对产品进行查验。这个查验能够在不同的实验室,也能够在不同的实验室,或许找第三方实验室。查验完结后,汇总到批放行地址,质量授权人来审阅这些检成果。依据查验成果来决议这些批次能不能放行。

  质量授权人莫非他只担任查验放行吗?不是的。咱们先看最上面质料工厂。欧盟和美国最大的不同是欧盟官方一般不会去查看你的质料工厂的GMP契合状况。特别是你走DCP这样的申报途径的话,他不会去查看。那么谁来查看呢?便是质量授权人

  质量授权人他仅仅一个有资质的一个专业人员,他并不代表官方。他查看完质料工厂是不会给质料工厂发GMP证书的。他会发出了一份叫QP声明的文件,具有正常重要的法律效力。这个QP声明是必需求再提交材料的时分要放进申报材料的,没有QP的声明的申报材料是不完好的,格局查看就不会经过。

  再往下看制剂工厂,制剂工厂的GMP证书是欧盟官方来查看的,一般是某一个成员国国家组织人员来查看,发给的GMP证书也是需求放进申报材料。假如申报材猜中没有GMP证书也是不完好的。

  从这个图上就能够看出来,已然这两个东西都要放进申报材料,那欧盟在申报之前你就把GMP给过了,包含质料工厂和制剂工厂。这关于初次申报出口欧盟的厂来说,这就成了一个先有鸡后有蛋的问题。那我才第一个种类申报,我哪儿来的GMP证书。就需求在申报材料里边,先写一个声明,我先提交申报材料,我以提交申报材料来触发欧盟官方关于我制剂工程的GMP核对。当然,不论你是新厂仍是老厂,你每提交一个种类,首要要供给质料药工厂的QP声明。这个是在申报之前必需求取得,这个作业要提早去组织。

  QP对质料药工厂的GMP查看需求在申报之前就做完,这点和美国仍是不太相同的。在美国,假如是一个新厂想到美国去申报拷贝药的话,一般都是先申报提交材料后,FDA才或许来厂里的查看,包含质料和制剂工厂。

  或许咱们重视的是欧盟的QP对质料工厂的GMP审计。QO是一个人,他也不必定自己来质料药工厂,他能够托付一个相对中立的第三方来查看。查看的标准相对来说也没有官方那么严。和美国最大不相同的是,QP在提交质料药的QP声明的时分,质料药厂必需求完结工艺验证。这和美国提交DMF所要的数据比较和内容比较要多的多,美国DMF只需过一个CA就能够了。欧盟至少要做完工艺验证才干给你发这个QP阐明。就这一点在项目规划和办理上必需求考虑到,不然被卡在这儿就很被动了。

  再打开来说一说,欧盟和美国申报的不相同。这个图上也能看出来这个蓝色的指欧盟。药品要进入欧盟,并不是说在我国的工厂查验了,拿着一个合格陈述到欧盟就能直接发给客户去运用。而是,进欧盟今后有必要经过质量授权人从头的完好的查验,开查验陈述才干够定心,这点是和美国比较不同的。这个叫批查验或许批放行,关于批查验批放行的地址,欧盟规则这个地址有必要在欧盟境内。

  结合方才的举例,假如说你的主审国是德国副申国意大利和英国三个国家,关于批放行地址,并不要求你必定要在这三个国家,你能够挑选一些相对来说经济没那么兴旺,用人本钱比较低的国家,比方说匈牙利、保加利亚之类的当地。只需有正常的欧盟的GMP实验室资质就行,药品能够先发到匈牙利,查验完结后,再发到英国去,就能够节省本钱。

  药物戒备,国内习气称为不良反应监控。美国拷贝药请求的时分,药物戒备在申报材猜中是不需求表现的。而欧盟则不同,需求在在提交请求的时分就预备好。这就意味着我国企业想去欧盟申报,这块作业有必要得提早预备。

  以上是比较典型的一份欧盟药物戒备的流程图。做很简略的介绍。从最左面开端看起,上面是保加利亚的药政官方,下面是欧盟的药物戒备的一个数据库。那么咱们先看最中心这个的当地联络人,一般来说,这也是需求有必定的资质的授权人。他担任搜集医师、顾客、当地的这些出售商、文献信息等等,这些信息汇总他这儿今后。他会交给最下面一行的QPPV。QPPV又需求和持有人的质量部分进行反应。

  QPPV除了跟工厂的质量部分进行交流之外,他还需求把这些不良反应这些信息汇总到欧盟的总的数据库里边去。就有点相似咱们国内的这个不良反应监测系统的一个功用。

  在申报材猜中除了要详细描绘QPPV担任的药物戒备系统,还需求提交关于药物上市后监管的危险办理方案RMP,这和美国都是不相同的。

  首要,你要挑选主审国和副审国,欧盟的主审国是需求提早预定的,这和美国和我国是不相同的。咱们知道,我国和美国前史上都发生过评定积压,欧盟是没有呈现过,这就和欧盟的预定准则是有联络。预定准则是指的是提提交请求之前需求和你的主审国提早预定档期,不然不会受理。

  这是典型的荷兰官网的可预定表,中文能够叫预定档期。只需给了你这个档期了,你才干提交。从网上能够看出来了,荷兰的档期是十分的满。他的评定组分为五个,其间四个是化药,一个是这个植物药。化药依据适应症又被分为不同的组。现在是2018年4月,看到许多组比方第二组到8月份档期都现已约完了。假如你这个时刻存在第二组提交材料,你最快也要比及九月份才干提交。

  欧盟的全体来说,为什么没有积压呢,由于他给的档期是有限的,数量也比较少,比方说荷兰,荷兰是一个十分典型的主审国。1个月1个组才给4个请求档期。也便是说,以2018年为例,1个月给算计4个组也就给16个请求。一年12个月算计整个荷兰评定200个左右。所以咱们就感叹,像荷兰这样的国家,为什么没有积压,或许整个欧盟他没有积压,他没有请求哪儿来积压?他一个月一共才受理16个请求,他怎么或许积压?并且荷兰在欧盟仍是作为主审国最多的国家。荷兰由于比较忙,所以咱们从这个网页上能够看到,他从2019年开端,他们每个月的每一个评定组的档期上升到五个了。

  在欧盟,不是一切国家的预定档期都像荷兰如此揭露,或许说大部分国家都是不揭露的,你只能写信去问或许请求。关于这个请求的回复的期限,不同国家都有自己的规则,快的很快一两周就能回复,慢的等两三个月才给你回复,功率仍是很慢的,药政上要提早规划好。

  第二个更重要的便是,DCP动程序申报中,主审国和副审国的选取。主审国必定挑选挑选比较有实力的国家。这个是HMA网站上发布的2017年作为主审国作DCP的国家,排名前五的是荷兰、德国、英国、葡萄牙和瑞典,第六名的是丹麦。

  关于我国企业来说呢,主张挑选评定数量比较多的国家最好。有人或许要问,他们的评定那么多,咱们就不去排队了吧。可是你要留意,假如你挑选评定数量比较少的国家,他很或许没有经历,没有人手,在某些CMC问题上会给你供给一些不专业的主张,让你还无法辩驳,所以咱们不主张挑选当主审比较少的国家。

  副审国咱们一般要依据商场和商业状况等挑选。假如这个区域这个药你觉得有商业潜力商业协作伙伴比较强壮,那你能够挑选副审国。一开端咱们也介绍的主审国和副审国,我国的企业一般挑选都不会太多,一个主审国,2-5个副审国就归于比较多,超越五个的很少。

  这个图咱们或许不必定看得清楚,那么在网上很简略检索到这个表格,挑几个要害节点介绍一下。评定大约能够分为三个大的阶段:

  第一个阶段就申报正式受理之前的14天,表格上看上去-14天。其实它指的便是这个申报材料的格局查看。假如有缺点,他会跟你联络补正。一般来说,这个作业会在14天之内就能处理。但假如你的回复慢,这个就或许延伸到后边去。

  点评第一阶段。适当所以正式的一个受理日期,Day0开端,并进入到这个评定阶段。70天后,主审国就要把他的评定定见发给请求人,这个速度仍是十分快的。那么105天左右,副审国的评定定见也会发给主审过,并一同发给请求人。

  点评第二阶段。请求人依据105天的汇总的评定已将,进行回复,以及主审国和副审国之间进行交流,直至同意上市。

  当然总的流程和美国仍是比较挨近,一个拷贝药要预备12到18个月,这还算是比较顺利的状况。

  专家信息,包含药学的、临床的、非临床的,三方面专家供给信息。这个是美国不需求而欧盟需求的。

  第三,咱们前面现已说到QP声明。它实际上是指对质料工厂的GMP确保的一个声明。

  欧盟的这M1里边,也会有阐明书相关的信息,可是又和美国有不同。首要表现在以下两个方面:1)欧盟的阐明书,它需求进行便是可读性测验,这个是美国不要的。在美国,你就照抄原研就行了,而在欧盟需求做可读性测验。关于可读性测验,一句话描绘,他便是对你的阐明你起草的阐明书,一般的老百姓来读会不会有困难。假如用的词太专业,或许说写的太杂乱,一般老百姓都读不明白,你可读性测验就无法经过。可读性测验是能够交给第三方去做。他们会组织不同的人来阅览,然后反应,横竖完了今后你去做修正。当然了,对我国药企进欧盟,这个作业必定是交给第三方做。2)欧盟和美国阐明书不相同的。欧盟包装装盒上面便是要去做盲文便是布莱尔盲文,在美国是没有要求的,这个花点时刻学一下也是十分简略的

  称谢:聊城大学生物制药渠道,国家“千人方案”专家韩军教授团队关于本主题的收拾汇总作业!

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