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【云飞杂记】细菌传之层林尽染

出处:bob体育平台网页版发布日期:2021-10-30 04:27:24 浏览次数:1

  又到深秋,层林尽染。今日咱们持续讲持久染色的细菌学家——埃尔利希的故事。

  免疫学研讨源于人类期望反抗盛行症,侧链学说从诞生之日起就不断修正完善。1908年,埃尔利希提出受体“锁-钥”模型,为研制化学药奠定根底。

  在埃尔利希提出受体“锁-钥”模型30年前,英国生理学家兰格利仍是剑桥大学的研讨生。1878年,他在研讨毛果芸香碱对猫唾液排泄的影响时,发现阿托品可以阻断毛果芸香碱的效果。

  健客:今日怎样那么多专业词汇啊!什么毛果芸香碱,什么阿托品,有点耳熟,但不知道什么意思。

  云飞:这或许沉淀医学望而生畏的症结所在。不急,渐渐来。在南美洲的森林里,有一种灌木,好久好久曾经,当地人就知道咀嚼它的叶子会流口水,这样就不会口渴了。1874年,巴西医师古汀哈开端研讨这种灌木,并于1875年从它的叶子中别离出一种生物碱,这沉淀毛果芸香碱。很快,人们就重视其对汗腺、唾液腺及瞳孔的影响。皮下打针10-15毫克,人就能出2-3升汗,500毫升的矿泉水瓶子能装4-6瓶,与此同时,人的唾液排泄也会显着添加。

  阿托品存在于数种茄科植物内,如颠茄、天仙子、曼陀罗及茄参等,于1833年初次别离出来。小剂量的阿托品可使唾液腺、汗腺、泪腺及呼吸道腺体的排泄显着削减。

  “受体物质”是兰格利创造的词汇。他假定在神经末梢或腺体细胞中存在着一种物质,这种物质既可以和阿托品结合,又能与毛果芸香碱结合。这种结合可以看作是“占地盘”。一旦阿托品占了地盘,毛果芸香碱就无法发挥效果了。

  1894年,德国化学家菲舍尔提出“锁-钥”模型,讨论生物分子怎么经过相互效果来履行生物学功用。后来,他以为酶和底物的联络就相似“钥匙和锁”的联络,酶比如是钥匙,底物比如是锁。酶只能催化那些具有特定结构、可以很好结合其催化位点的底物,使其产生生化反响。

  云飞:关于酶,之前还线年,巴斯德在研讨发酵时发现,以为活酵母是发酵产生酒精的要害。又过了40年,1897年,德国化学家毕希纳进一步研讨发现,假如将可以引起酒精发酵的活酵母研磨碎,依然可以使糖发酵构成酒精。这阐明即便活酵母不存在,但酵母细胞内的物质依然可以起效果。他把这种具有发酵才干的物质称为酶。经过长时间科学研讨,在学术上以为酶是一类大分子生物催化剂。酶能加速化学反响的速度。在酶催化的反响中,反响物称为底物,生成的物质称为产品。物质间产生的化学反响往往扑朔迷离、改动万千。不少化学反响需求在必定条件下产生的,缺少了反响条件,有的反响就不能产生,或进行得很慢。和一切的催化剂相同,酶经过下降反响激活能量,加速化学反响的速率。以开端分化蛋白质为例,胃蛋白酶将食物中的蛋白质分化为小的肽片段。肽是是蛋白质分子片段,介于氨基酸和蛋白质之间的有机化合物,它的分子量比蛋白质小,而比氨基酸大。

  健客:想起来了,之前讲牛奶的时分,有医师以为鲜牛奶和纯牛奶在营养上没有什么差异,沉淀由于蛋白质在胃中都要变成肽。

  云飞:嗯,酶对底物有严厉的选择性。一种酶仅能效果于一种物质,或一类分子结构相似的物质,促其进行必定的化学反响,产生必定的反响产品。“锁-钥”模型以为,底物的形状和酶的活性部位相互合适,像钥匙刺进锁孔中,正好相互弥补。

  云飞:许多化学药物的有用成分都是小分子化合物,这些小分子化合物就比如一把‘钥匙’,可以用来翻开与之匹配的一把‘锁’;这把‘锁’沉淀药物分子直接效果的目标,它通常是与疾病医治密切相关的某种蛋白分子,埃尔利希称为受体,咱们现在称之为药物效果的靶点。

  云飞:问题来了,由于绝大多数针对靶点的药物并不是天然存在的,所以在生物化学和分子生物学没有开展老练曾经的很长时间里,创造一种新的化学药的进程就比如是为一把没有钥匙的锁去配一把钥匙。那么,怎样才干配出这样一把“钥匙”呢?这些具有用果的小分子化合物是怎样被创造出来的呢?当一把锁没有钥匙,而且不知道它的内部结构时,要想造出一把钥匙可以说是好不容易的,好像蒙着眼睛配钥匙。

  究竟什么钥匙才干翻开这把锁,钥匙的尺度和齿形应该是怎样的呢?在详细药物研制中的问题是小分子化合物需求有怎样的化学结构才干成为药?一个直接的解决方法沉淀大规模测验。原理其实很简单,当不知道什么样的钥匙可以翻开锁的时分,咱们其实可以把一切或许存在的钥匙都造出来逐个测验,看哪一把钥匙能翻开这把锁。埃尔利希沉淀第一个蒙着眼睛配钥匙的“狠人”。

  这得从埃尔利希对染色产生猎奇说起。他表哥魏格特有一台在其时归于尖端技能的安排切片机,切出来的薄片上色非常均匀,埃尔利希第一次见到染色后的纤维安排,就留意到“只要肌纤维被染黄,而神经纤维没有染黄。”为了探寻这个答案,埃尔利希中学结业后,利索地进了医学院,并沉迷于安排染色。

  在解剖试验课上,同学们都在试验室里严峻的繁忙着。瓦尔德教授在试验室里来回地走着,并不时地辅导一下学生试验。这时,他发现一个试验台非比寻常,上面布满了各种色彩,一旁的学生正起劲儿的繁忙着,手上身上,乃至脸上都沾满了染色剂。

  说着,这位名叫埃尔利希的学生将试管举到了教授的面前。 瓦尔德教授仔细地看了看桌子上、试管里那些现已染色的切片,赞赏地址了允许。这是一个极富构思的学生,他并没有安分守己,按照教授的安排进行操作,而是自己在进行创造性的探究。

  1878年,24岁的埃尔利希博士结业,他在结业论文中推翻了有机安排染色和染布差不多的理论。用试验成果表明:有机安排染色远比染布原理杂乱得多, 是一种化学反响,染料和有机安排的分子结构会产生奇妙的改动。另一个重要观念,也是解开他开端看到染色时的那个疑问,染料和有机安排之间的结合是有选择性的。

  云飞:在其时,染色技能极大地推动了生物学开展。这里有一个小插曲。1879年,德国生物学家弗莱明把细胞核中的丝状和粒状的物质,用染料染红。在显微镜下,他调查发现这些物质平常松懈地散布在细胞核中,当细胞割裂时,松懈的染色物体便会浓缩,构成必定数目和必定形状的条状物,到割裂完结时,条状物又疏松为松懈状。1888年,这些细胞核中的物质,被命名为染色体。

  埃尔利希结业后持续寻觅有机安排选择性染色的原因。在19世纪晚期,为结核杆菌染色是一件很困难的作业,埃尔利希也在尽力探究染色方法,他测验了许多种染料,但都没有成功。一天晚上,他在自己的家庭试验室里作业到很晚。由于手边的染色样本实在是太多了,作业台上现已放不下了,他随手将一些样本放在了试验室的铁炉子上,以便让这些样本赶快枯燥。第二天,疲乏的埃尔利希起来晚了,当他来到试验室时,发现家里的仆人一点点没有留意到铁炉子上放着的染色样本,现已升起火来。这可急坏了他,他匆促把铁炉子上的染色样本都取了下来,放到显微镜下仔细调查。这一看,让他大吃一惊,结核杆菌都被染上了色彩!

  由于加热,使色彩牢固地附着在被蜡样物质包裹着的结核杆菌上。咱们知道,结核杆菌的外外表附着一层蜡样物质,这一方面起到维护效果,但另一方面也使药物很难透过这层包裹抵达菌体内部。这也是结核杆菌难以杀灭的首要原因。今日,这种改善后的“酸固”技能仍在运用。

  在痴迷研讨细菌染色的进程中,在兰格利和菲舍尔等人科研成果的启发下,埃尔利希逐步萌生了这样的主意:“能不能找到一种染料,只与病菌结合,而不与人体正常细胞结合呢?只把病菌都杀死,而不影响正常细胞呢?”埃尔利希决计给病菌“配钥匙”,找到那种可以匹配上病菌外表的化学物质,确定它,损坏它,到达消除病菌的意图。

  想要配钥匙,先要有锁。很快,锁就出现了,它沉淀锥体虫。19世纪末,在非洲,盛行着一种可怕的昏睡病。这种病是由于锥体虫进入血液而引发的。人一旦感染上这种疾病,就会堕入无休止的舍本求末之中,乃至在昏睡中死去。

  由于锥体虫也能感染小白鼠,埃尔利希和他的帮手们开端用小白鼠进行试验。他们将含有锥体虫的血液,打针到健康的小白鼠体内,使小白鼠患病。然后再给小白鼠打针染料。研讨小组辛辛苦苦重复试验了500多种染料后,1904年,总算发现了一种成功的化学染料试剂——锥虫红。

  锥虫红可以有用地医治感染锥体虫的小白鼠,而且没有显着毒性。但接下来的试验成果却让人绝望,锥虫红关于染上病的豚鼠、狗和人,没有显现任何效果。这该怎么是好呢?重复思考后,埃尔利希想到了用砷替代染料化合物中的氮。砷与氮本家,但砷的毒性比氮大得多。三氧化二砷沉淀大名鼎鼎的砒霜!

  云飞:不需求死记硬背啊!仍是讲故事、听故事。1869年,门捷列夫在彼得堡俄罗斯物理化学学会会议上宣布论文,介绍了他编的化学元素表,表内按照原子量从小到大的顺序摆放,元素周期表正式出现。元素周期表中每一种元素都有一个编号,这个编号称为原子序数。按原子序数递加摆放,将电子层数相同的元素放在同一行,将最外层电子数相同的元素放在同一列。在元素周期表中,横行称为周期,纵行称为族。原子的核外电子排布和性质有显着的规则。氮、砷元素,同属第15族,从上到下,元素的核外电子层数顺次添加,原子序数递加,金属性在增强,非金属性削弱。

  埃尔利希猜测,假如将砷替代氮引进染料,或许就能得到更有用的药剂。染料分子先与锥体虫细胞结合,然后染料分子中的砷损坏锥体虫细胞,完结绝杀。染料分子不与人体细胞结合,因而不会损坏人体细胞。这沉淀埃尔利希的受体“锁-钥”模型。所以,他又用砷化合物进行相似的试验,成果表明,砷化合物真的可以损坏锥体虫。这时,一位英国医师发现一种有机砷化合物——“阿托西”(氨基苯砷酸钠)。这种化合物可以将人体内的锥体虫杀灭,而且使患者从昏睡中渐渐苏醒过来。但是成果也很沉痛——阿托西损害视神经,会导致双目失明。这件事让埃尔利希堕入了深思,能不能将阿托西的分子结构加以润饰,使它既能杀灭罪恶的锥体虫,又不会伤害到人的视神经呢?

  埃尔利希是一位极富幻想力的科学家,他可以幻想出化合物的三维结构,预见大多数化学家多年今后才干认识到的东西。但是他的帮手却不信任他的直觉,有的乃至回绝埃尔利希的辅导,当场辞去职务。但终究成果表明,埃尔利希的猜测是精确的。埃尔利希与帮手共同尽力,合成了上千种阿托西的衍生物,并一一在试验动物的身上测验。总算,到了1907年,第408号衍生物对人体有用,但是,少量患者会出现严峻的,乃至是丧命的高血压,导致这种化合物无法推行。

  埃尔利希毫不泄气,持续寻觅有用的抗锥体虫的药物。但此刻,别的一件事招引了他的留意。1905年,德国两位学者萧丁和霍夫曼发现梅毒螺旋体,震动医学界。梅毒螺旋体在细菌分类学上归于苍白密螺旋体。苍白密螺旋体形如金属刨花,长度为5-12微米,均匀约8-10微米;直径小于0.2微米,一般0.09-0.18微米,有8-12个规整均匀的螺旋,因其通明不易上色,故被命名为苍白密螺旋体。螺旋体在自然界中散布广泛,常见于水、土壤及糜烂的有机物上,亦有的存在人体口腔或动物体内。

  云飞:它们可不是一回事,差异挺大的。螺旋体归于细菌界,在生物学方位上介于一般细菌与原虫之间。它与一般细菌的相似之处是原核生物,具有细胞壁,以二割裂方法繁衍,对抗生素灵敏;与原虫的相似之处是身形柔软,细胞壁与胞膜之间绕有弹性轴丝,枯燥它的委曲和缩短能生动运动,易被胆汁或胆盐溶解。在分类学上由于更接近于细菌而归属在细菌的领域。螺旋菌是按形状分出的一种细菌,与球菌、杆菌并排,人丁兴旺程度在细菌宗族中位列第三。螺旋超越一周的螺旋菌被称为螺旋菌,而不满一周的则被称为弧菌。螺旋菌较坚硬,弯数较少,一般为1-6周。今后咱们会讲幽门螺杆菌,沉淀一种螺旋菌。螺旋体与螺旋菌比较而言,有弹性轴丝、体大柔软、螺旋超越6周的细菌被称为螺旋体。

  梅毒的切当来历存在争议。现在仅能确定在欧洲盛行前,梅毒便存在于美洲大陆。争议在于不确定梅毒从美洲传入欧洲前,是否已在欧洲存在,仅仅未被辨识出来。其中有“哥伦布假说”及“前哥伦布假说”两种首要的假定。“哥伦布假说”以为梅毒从美洲传达到欧洲,和哥伦布远航的船员们脱不了联络;另一种则以为其实欧洲本来就存在梅毒,仅仅一向没有被人发现,直到哥伦布回到欧洲后,它才正式被发现。梅毒第一次在欧洲迸发的书面记载,记载于1494或1495年的意大利那不勒斯。其时法国正侵略意大利。由于有人声称是法国人传达梅毒,所以它开端被那不勒斯人称为“高卢病”。 但也由于此病是在那不勒斯屈服后,才在戎行中迸发开来,因而也被称为那不勒斯病。 1530年,意大利维罗纳医师兼诗人弗拉卡斯托罗宣布诗作:《西菲利斯:高卢病》,描绘了梅毒暴虐景象。那时的西方人,使出浑身解数抵挡梅毒,在医学史上留下了怪异的一笔……

  16 世纪,欧洲盛行一种治梅毒的“愈疮木”。这种木头又重又硬,扔一小片到水里,就能沉下去,更重要的是:它来自美洲。那时的人们信任这样的故事:神在任何疾病的发源地都会供给解药,愈疮木沉淀。所以商人开端炒作,宣扬愈疮木有奇效。骑士胡滕非常引荐愈疮木。随后愈疮木的价格一路飙升,患者趋之若鹜,市场上假货众多。有钱人拿愈疮木泡鸡尾酒,贫民捡愈疮木的锯屑煮水,木屑被一煮再煮,直到无味。由于效果欠安,常有人提出质疑。但比较其它医治,愈疮木是口味最清淡的医治。

  梅毒患者,身上长红疮,偶然还发烧。依据其时的体液学说,身上发红发热,阐明血液太多,体液不平衡,所以抱病。怎样办呢?很简单,放血!除了用刀放!还有用水蛭吸!水蛭的唾液有麻醉效果,牵强算是无痛医治。仔细的医师会在水蛭尾巴上穿根线,以防吸血时钻入体内。一次医治,需求多只水蛭。听说,有位法国医师,在一个梅毒患者的蛋蛋上挂了 30只水蛭。法国作家福楼拜患有梅毒。曾写下这样的语句。“我被灌肠又放血,他们用水蛭医治,我不能碰美酒好菜,是个死人。”但是水蛭比福楼拜还惨,其时法国的水蛭都被抓绝种了,却仍旧没治好欧洲人的梅毒。

  “与美人共度一夜,与水银相伴终身”。阿拉伯人常用水银医治麻风和疥疮。梅毒的症状与之相似,因而欧洲人也开端用水银。水银能杀死梅毒病菌,也能杀人。由于厌弃药膏费事,人们创造了一种“蒸水银桑拿”的方法。患者被关在笼子里,屁股下面放一口烧锅,锅里是混合了药草的水银,水银被煮沸变成气体,让身体吸收。水银医治会让患者口水狂流,其时的解说:流口水是在向体外排毒,阐明效果很好!其实,那是水银中毒。长时间运用水银,还会让人牙齿掉落、面部溃烂、精神失常,杀伤力不亚于梅毒。美国总统林肯,也被置疑患有梅毒,有学者称,林肯每周会服用一颗含有水银的蓝色小药丸,而他晚年就有水银中毒症状。

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